Originaire de Munich, Franz Ziereis a fait des études de commerce. Il rejoint la Reichswehr, dans laquelle il sert pendant 12 ans, atteint le grade de sergent et quitte le service en 1936. Ziereis succède à Albert Sauer en tant que commandant du camp de Mauthausen, qui avait été envoyé au début de la guerre dans la Pologne occupée pour organiser la réinstallation des populations polonaises et juives des régions incorporées au Troisième Reich.

Ziereis était responsable des conditions de vie dans le camp. Les prisonniers étaient contraints d'effectuer des travaux pénibles dans les carrières, et ce dur labeur, combiné à des conditions sanitaires scandaleuses et à une nourriture insuffisante, constituait un mélange mortel pour les personnes emprisonnées dans ce camp.

Ziereis abusait personnellement de ses victimes, puis les assassinait. Les récits des survivants révèlent qu'il autorisait son fils mineur à tirer sur les prisonniers avec un fusil de chasse. Le commandant a également participé à la mise à mort de personnes dans la chambre à gaz, qui fonctionnait à Mauthausen depuis 1942.

Franz Ziereis souhaitait impressionner Heinrich Himmler lui-même non seulement par l'efficacité meurtrière du camp qu'il dirigeait, mais aussi en menant des recherches archéologiques. En effet, l'un des prisonniers polonais, Kazimierz Gelinek, qui travaillait à la construction d'une digue de chemin de fer, découvrit des pièces archéologiques dont il informa les autorités du camp. L'Institut allemand pour la protection des monuments commanda les recherches, un musée du camp fut même créé dans le sous-camp de Gusen, et Gelinek, qui dirigeait les fouilles, fut chargé de préparer une monographie sur les monuments découverts. Cinq exemplaires de l'ouvrage sont réalisés et l'un d'entre eux est remis à Himmler lors de sa visite du camp.

Face à l'approche de l'armée américaine en 1945, Ziereis s'enfuit avec sa femme et son fils et se cache dans les montagnes de Haute-Autriche. Il est cependant retrouvé par les Américains, qui lui tirent dessus à plusieurs reprises alors qu'il tente de s'enfuir. Blessé, Ziereis est emmené à Gusen, où les Alliés ont installé un hôpital. L'ancien commandant du camp de Mauthausen y est opéré, mais son état ne cesse de se dégrader. Avant sa mort, il réussit à être interrogé, et les militaires américains sont accompagnés d'un groupe de prisonniers polonais qui documentent l'interrogatoire. Lors de sa dernière "confession", Ziereis a raconté les crimes commis dans le camp. Il a admis avoir tué des gens de ses propres mains. Il a même déclaré :

Malgré le fait que tous les châtiments corporels devaient être approuvés par Berlin, j'ai souvent battu des prisonniers pour le plaisir.

En même temps, dans son témoignage, qu'il a fait volontairement, il a rejeté la responsabilité des crimes commis dans les camps qui lui étaient subordonnés sur ses supérieurs. Il a décrit les crimes commis dans d'autres camps et la façon dont le quartier général du camp d'Oranienburg envoyait les commandants des camps à Sachsenhausen pour qu'ils s'entraînent à tuer le plus efficacement et le plus rapidement possible.

Le commandant de Mauthausen est mort une heure et demie après l'interrogatoire.